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Innovations thérapeutiques en hémostase

Bernard Le Bonniec (DR2, Inserm)

 

En France, au moins 15% de la population âgée de 65 ans ou plus est traitée par un antiplaquettaire et/ou un anticoagulant. De nouvelles molécules antithrombotiques sont aujourd'hui commercialisées dont les anticoagulants (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban...), qui présentent des avantages indéniables comparativement aux anticoagulants traditionnels (anti-vitamines K, héparines et dérivés). Les molécules les plus prometteuses sont des inhibiteurs directs ciblant le facteur Xa (FXa). Néanmoins, comme tout antithrombotique, ces molécules exposent à un risque hémorragique. Tandis que l'héparine et les anti-vitamine K (AVK) peuvent être antagonisés efficacement (protamine, vitamine K et concentrés de complexes prothrombiniques), il n'existe pas d'antidote disponible pour les nouveaux anticoagulants. Lorsqu'il n'existe pas d'antidote reconnu et efficace, un problème dramatique peut se poser pour un patient traité par l’un de ces agents en cas de complication hémorragique, procédure urgente ou d'accident impliquant un geste invasif non prévu. La recherche d'antidotes efficaces et fiables est donc très importante. Il semble peu réaliste de vouloir préparer un antidote spécifique pour chaque molécule anticoagulante dans la mesure où son utilisation principale serait réservée au contexte de l'urgence. Plusieurs molécules sont disponibles qui, hypothétiquement, pourraient contrer l’effet de ces nouveaux anticoagulants par un mécanisme « court-circuit ». En particulier les prescriptions ayant montré leur efficacité dans le traitement des hémophilies (facteur VIIa recombinant et concentrés de complexe prothrombinique activés ou non) qui ont été testées chez des volontaires sains. Toutefois, l'efficacité de ces molécules et les risques liés à leur utilisation pour contrer les nouveaux anticoagulants ne sont que très partiellement connus. Nos études de ces dernières années montrent qu’en fait il est peu probable qu’un agent hémostatique classique permette de minimiser en toute sécurité l’impact d’un inhibiteur du FXa. L’une des limitations de l’approche « court-circuit » est que l’agent hémostatique est lui même thrombogène. La même limitation existe pour l’alternative consistant à neutraliser un inhibiteur physiologique afin de minimiser l’impact de la drogue.

 

Indépendamment de l’urgence thérapeutique qu’il faudrait pouvoir adresser, aucune approche ne permet aujourd’hui d’appréhender quelle serait l’hémostase d’un patient en l’absence de la drogue. Cette situation devient critique lorsqu’un patient a une insuffisance rénale ou hépatique (risque de surdosage). Alors qu’il est possible de neutraliser l’héparine et par suite de connaître l’état hémostatique du patient en son absence cela est impossible avec les inhibiteurs du FXa. Pourtant la majorité des prescriptions concerne la population âgée de plus de 65 ans, précisément celle ou la surveillance de la fonction rénale et hépatique peut devenir importante. Par ailleurs, en cas d’hémorragie sévère un problème inhérent est l'évaluation très rapide des taux de l’hémoglobine et du fibrinogène afin de décider si une supplémentation est nécessaire. Plusieurs méthodes permettent d’estimer quasi instantanément le taux d’hémoglobine mais aucun dosage délocalisé et rapide du fibrinogène n’est disponible. Pourtant, le taux du fibrinogène est aujourd’hui l’un des meilleurs facteurs prédictifs de la sévérité d’une hémorragie. Une supplémentation en fibrinogène préventivement n’est pas recommandée parce qu’un taux trop élevé de fibrinogène induit un risque thrombotique. Le dilemme du praticien étant alors de supplémenter en aveugle au risque d’induire une thrombose ou d’attendre le résultat d’une analyse pouvant prendre une à deux heures au risque d’une aggravation de l’hémorragie.

 

Nos projets de recherche sont actuellement axés sur ces deux thématiques intimement liées : neutralisation des inhibiteurs du FXa in vitro (potentiellement in vivo) et mise au point de tests réalisables en urgence qui permettraient de connaître d’une part quel serait l’hémostase d’un patient en l’absence de son traitement et d’autre part d’évaluer le taux de fibrinogène en cas d’hémorragie avérée.

 

 

 

 

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