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UMR_S1140

Innovations thérapeutiques en hémostase

Christilla Bachelot-Loza (PhD, CR1, Inserm)

 

Le but de notre recherche est de caractériser les mécanismes qui régulent l’activation plaquettaire (et consécutivement leur adhésion, agrégation, sécrétion, activité contractile et procoagulante). Cette recherche académique, et les méthodes développées pour la mener à bien, sont directement appliquées à la recherche translationnelle, comme l’étude des anomalies plaquettaires à l'origine de troubles hémorragiques (ex: syndrome de Lowe) ou thrombotiques et 2) à la caractérisation des mécanismes d'action de molécules antiplaquettaires.

 

Caractérisation des mécanismes qui régulent l’activation plaquettaire

 

Pour qu’une plaquette puisse jouer pleinement son rôle lors de l’hémostase et qu’à l’inverse, elle ne soit pas activée de façon inappropriée, ce qui peut être à l’origine de thrombose, il est nécessaire qu’en absence de stimuli (condition basale) elle soit maintenue au repos. Le principal mécanisme de régulation négative est assuré par les voies des nucléotides cycliques.

 

 

A ce jour, aucune donnée n’existe concernant le rôle de la « compartimentation » des nucléotides cycliques dans les plaquettes. En effet, dans de nombreux types cellulaires, cette compartimentation joue un rôle crucial en permettant l’activation spécifique de molécules intervenant dans la dégradation ou en tant qu’effecteur des nucléotides cycliques. Nous cherchons à caractériser les voies de signalisation plaquettaire en focalisant sur les différents mécanismes interférant sur les voies de ces nucléotides ainsi que leur régulation. En particulier, nous avons caractérisé le rôle de MRP4 dans ces mécanismes. Ce transporteur membranaire de nucléotides et des anions organiques xénobiotiques est localisé dans la membrane des granules denses des plaquettes. A l’aide d’un modèle pré-clinique (MRP4-/-) nous avons montré que ce transporteur participait à l’activation plaquettaire (in vitro et in vivo) en régulant le taux cytosolique d’AMPc.

 

Caractérisation des mécanismes d'action de molécules antiplaquettaires.

 

Une autre partie importante de nos recherches est l’étude de la caractérisation de molécules inhibitrices de l'activation ou de l'agrégation plaquettaire.

 

En particulier, en collaboration avec l'équipe du Pr Tsoukatos de l'université de Ioannina (Grèce), nous nous intéressons à des peptides homologues des séquences de la sous-unité αIIb de l'intégrine αIIb-β3. Cette recherche permet non seulement de proposer une approche pharmacologique alternative dans l'inhibition de l'agrégation mais également contribue à une meilleure connaissance du mécanisme d'activation de l'intégrine αIIb-β3.

 

Par ailleurs, avec les Dr Anne Godier et Anne-Céline Martin, nous recherchons des antidotes aux nouveaux anti-plaquettaires anti P2Y12, en particulier le ticagrelor. Pour cela, nous réalisons des études in vitro et in vivo afin d’évaluer les effets de différents agents hémostatiques sur des échantillons/animaux traités par ticagrelor, inhibiteur réversible du récepteur plaquettaire de l'ADP (P2Y12).

 

Notre expertise dans l’activation et la signalisation plaquettaire est également régulièrement appliquée à la caractérisation des anomalies plaquettaires chez des patients présentant des troubles de l’hémostase, thrombotiques ou hémorragiques.

 

Principaux centres d’intérêt :

 

  • Activation plaquettaire physiologique et pathologique
  • Signalisation
  • Caractérisation de nouveaux anti-thrombotiques

 

 

2015

 

The effectiveness of platelet supplementation for the reversal of ticagrelor-induced inhibition of platelet aggregation: An in-vitro study. Martin AC, Berndt C, Calmette L, Philip I, Decouture B, Gaussem P, Gouin-Thibault I, Samama CM, Bachelot-Loza C, Godier A. Eur J Anaesthesiol. 2015.

 

Inhibition of αIIbβ3 Ligand Binding by an αIIb Peptide that Clasps the Hybrid Domain to the βI Domain of β3. Lee WH, Schaffner-Reckinger E, Tsoukatos DC, Aylward K, Moussis V, Tsikaris V, Trypou P, Egot M, Baruch D, Kieffer N, Bachelot-Loza C. PLoS One. 2015;10:e0134952.

 

Impaired platelet activation and cAMP homeostasis in MRP4-deficient mice. Decouture B, Dreano E, Belleville-Rolland T, Kuci O, Dizier B, Bazaa A, Coqueran B, Lompre AM, Denis CV, Hulot JS, Bachelot-Loza C*, Gaussem P*. Blood. 2015: blood-2015-. [Epub ahead of print] * co-last authors, CBL being corresponding author

 

2014

 

Another "string to the bow" of PJ34, a potent poly(ADP-Ribose)polymerase inhibitor: an antiplatelet effect through P2Y12 antagonism? Lechaftois M, Dreano E, Palmier B, Margaill I, Marchand-Leroux C, Bachelot-Loza C, Lerouet D. PLoS One. 2014;9:e110776.

 

Impact of aspirin and clopidogrel interruption on platelet function in patients undergoing major vascular surgery. Le Manach Y, Kahn D, Bachelot-Loza C, Le Sache F, Smadja DM, Remones V, Loriot MA, Coriat P, Gaussem P. PLoS One. 2014;9:e104491.

 

Palmitoylated peptide, being derived from the carboxyl-terminal sequence of the integrin αIIb cytoplasmic domain, inhibits talin binding to αIIbβ₃. Gkourogianni A, Egot M, Koloka V, Moussis V, Tsikaris V, Panou-Pomonis E, Sakarellos-Daitsiotis M, Bachelot-Loza C, Tsoukatos DC. Platelets. 2014;25:619-27.

 

2013

 

Biphasic myosin II light chain activation during clot retraction. Egot M, Kauskot A, Lasne D, Gaussem P, Bachelot-Loza C. Thromb Haemost. 2013;110:1215-22.

 

Platelet dysfunction associated with the novel Trp29Cys thromboxane A₂ receptor variant. Mumford AD, Nisar S, Darnige L, Jones ML, Bachelot-Loza C, Gandrille S, Zinzindohoue F, Fischer AM, Mundell SJ, Gaussem P; UK GAPP Study Group. J Thromb Haemost. 2013;11:547-54

 

 

 

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