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Innovations thérapeutiques en hémostase

David Smadja (PU-PH)

 

Mon équipe se concentre sur les cellules endothéliales, leur origine cellulaire mais également la modulation de la formation vasculaire dans différentes situations pathologiques. Nous étudions notamment, un sous type de cellule progénitrices endothéliales proliférative, pouvant être isolée du sang adulte périphérique ou du sang de cordon, appelés ECFC (endothelial colony forming cell) ou progéniteurs endothéliaux tardifs (late-EPC, à cause de leur propriétés in vitro à être isolée après 7-21 jours de culture). Ces cellules pourraient être utilisées en médecine régénérative.

 

Projet I: Implication des progéniteurs endothéliaux (ECFC) dans le remodelage vasculaire


Notre objectif est de comprendre comment se construisent les réseaux vasculaires dans les tissus et organes endommagés. Une des situations explorée est la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Cette maladie interstitielle pulmonaire est associée avec un remodelage constant des vaisseaux. Nous avons pu mettre en évidence en 2013 une modification des éléments du compartiment endothélial circulant chez les patients atteints de FPI. Notre objectif est maintenant d’étudier les propriétés des cellules progénitrices endothéliales dans la FPI ainsi que de comprendre comment la neoangiogenèse peut interagir avec le processus de fibrogenèse. Un des objectifs de ce projet I est également de comprendre comment ces ECFC peuvent interagir avec les cellules périvasculaires et/ou les cellules hématopoïétiques notamment au travers de la voie de l’endogline (projet développé par le Dr Elisa ROSSI).

 

Projet II: Ontogénie de la lignée endothéliale en situation normale et pathologique


Une de nos objectifs dans ce projet II est de comprendre l’origine cellulaire des cellules endothéliales chez l’adulte. Les seules cellules décrites pour pouvoir former des cellules endothéliales au niveau postnatal sont les cellules souches d’hémangiomes. Nous avons récemment montré  que les VSEL (very small embryonnic like stem cells) isolées de moelle osseuse de patients artéritiques sont capables de se différencier en cellules au phénotype endothélial. Ces 2 types de cellules (HEM-SC et VSEL) ont un phénotype mésenchymateux. D’autres progéniteurs au phénotype mésenchymateux sont capables d’interférer avec l’angiogenèse (Fibrocytes, cellules souches mésenchymateuse) sans se différencier en cellules endothéliales.  L’objectif de ce projet II est donc de comprendre comment des cellules immatures et/ou mésenchymateuses tissulaires ou circulantes se différencient en cellules endothéliales. Un des sous types de cellules issues de tissus pathologiques que nous avons choisis d’étudier sont les cellules interstitielles de valve issues de patients atteints de rétrécissement aortique (Collaboration Pr SUSEN, CHRU Lille, Inserm UMR-S1011).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Projet III: Interface Hémostase, inflammation et cellules circulantes


Nous avons récemment montré que le recrutement de cellules inflammatoires (monocytes et polynucléaires neutrophiles) pouvait être lié au recrutement de cellules vasculogéniques et à la génération de thrombine.

Ainsi, notre objectif dans ce projet III est de comprendre comment des biomarqueurs circulants d'activation plasmatique (coagulation, inflammation) ou cellulaire (Cellules endothéliales circulantes CEC, NETs, amas leuco-plaquettaires…) peuvent être un outil dans la compréhension physiopathologique, le diagnostic et le suivi :

 

  1. Des pathologies thrombotiques artérielles (ischémie du membre inférieur) et veineuses (Embolie pulmonaire et le suivi des séquelles d’embolie pulmonaire).
  2. De l’hypertension artérielle pulmonaire pédiatrique
  3. De l’hémocompatibilité secondaire mise en place au contact d’une surface bioprothétique. Notre équipe est notamment impliquée dans l’étude clinique de faisabilité du cœur artificiel CARMAT récemment publiée dans le Lancet, qui utilise du péricarde bovin identique à celui utilisé dans les bioprothèses Carpentier-Edwards® (utilisées depuis plus de 20 ans dans le remplacement valvulaire).

 

Chercheurs :

Smadja David PU-PH hématologie 01 56 09 39 33/06 13 83 89 72 david.smadja@aphp.fr

 https://twitter.com/DavidMSmadja

Rossi Elisa         Chercheur post-doctorant, elisa.rossi@parisdescartes.fr

Israël Biet Dominique PU-PH pneumologie, dominique.israel-biet@aphp.fr

Sanchez Olivier PU-PH pneumologie, olivier.sanchez@aphp.fr

Timsit Olivier PU-PH urologie, marc-olivier.timsit@aphp.fr

 

Etudiants :

Bacha Nour  Doctorant nour.rachid.bacha@gmail.com

Blandinières Adeline Doctorante adeline.blandinieres@gmail.com

Gendron Nicolas  Doctorant nicolas.gendron01@gmail.com

Planquette Benjamin    Doctorant benjamin.planquette@aphp.fr

 

 

Bibliographie 2012-2015 :

 

1: Carpentier A, Latrémouille C, Cholley B, Smadja DM, Roussel JC, Boissier E, Trochu JN, Gueffet JP, Treillot M, Bizouarn P, Méléard D, Boughenou MF, Ponzio O, Grimmé M, Capel A, Jansen P, Hagège A, Desnos M, Fabiani JN, Duveau D. First clinical use of a bioprosthetic total artificial heart: report of two cases. Lancet. 2015 Jul 28. pii: S0140-6736(15)60511-6.

 

2: Smadja DM, Levy M, Huang L, Rossi E, Blandinières A, Israel-Biet D, Gaussem P, Bischoff J. Treprostinil indirectly regulates endothelial colony forming cell angiogenic properties by increasing VEGF-A produced by mesenchymal stem cells. Thromb Haemost. 2015 Sep 30;114(4):735-47.

 

3: d'Audigier C, Cochain C, Rossi E, Guérin CL, Bièche I, Blandinières A, Marsac B, Silvestre JS, Gaussem P, Smadja DM. Thrombin receptor PAR-1 activation on endothelial progenitor cells enhances chemotaxis-associated genes expression and leukocyte recruitment by a COX-2-dependent mechanism. Angiogenesis. 2015 Jul;18(3):347-59.

 

4: Germain M, Chasman DI, de Haan H, Tang W, Lindström S, Weng LC, de Andrade M, de Visser MC, Wiggins KL, Suchon P, Saut N, Smadja DM, Le Gal G, van Hylckama Vlieg A, Di Narzo A, Hao K, Nelson CP, Rocanin-Arjo A, Folkersen L, Monajemi R, Rose LM, Brody JA, Slagboom E, Aïssi D, Gagnon F, Deleuze JF, Deloukas P, Tzourio C, Dartigues JF, Berr C, Taylor KD, Civelek M, Eriksson P; Cardiogenics Consortium, Psaty BM, Houwing-Duitermaat J, Goodall AH, Cambien F, Kraft P, Amouyel P, Samani NJ, Basu S, Ridker PM, Rosendaal FR, Kabrhel C, Folsom AR, Heit J, Reitsma PH, Trégouët DA, Smith NL, Morange PE. Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous  thromboembolism. Am J Hum Genet. 2015 Apr 2;96(4):532-42.

 

5: Guerin CL, Loyer X, Vilar J, Cras A, Mirault T, Gaussem P, Silvestre JS, Smadja DM. Bone-marrow-derived very small embryonic-like stem cells in patients with critical leg ischaemia: evidence of vasculogenic potential. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):1084-94.

 

6: Smadja DM, Nunes H, Juvin K, Bertil S, Valeyre D, Gaussem P, Israel-Biet D. Increase in both angiogenic and angiostatic mediators in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Pathol Biol (Paris). 2014 Dec;62(6):391-4.

 

7: Le Manach Y, Kahn D, Bachelot-Loza C, Le Sache F, Smadja DM, Remones V, Loriot MA, Coriat P, Gaussem P. Impact of aspirin and clopidogrel interruption on platelet function in patients undergoing major vascular surgery. PLoS One. 2014 Aug 20;9(8):e104491.

 

8: Smadja DM, Dorfmüller P, Guerin CL, Bieche I, Badoual C, Boscolo E, Kambouchner M, Cazes A, Mercier O, Humbert M, Gaussem P, Bischoff J, Israël-Biet D. Cooperation between human fibrocytes and endothelial colony-forming cells increases angiogenesis via the CXCR4 pathway. Thromb Haemost. 2014 Nov;112(5):1002-13.

 

9: Smadja DM. Neutrophils as new conductors of vascular homeostasis. J Thromb Haemost. 2014 Jul;12(7):1166-9.

 

10: Smadja DM. Bone marrow cell therapy in cardiovascular disease drives us slowly to a better identification of the active cell component. Stem Cell Res Ther. 2014 Jan 27;5(1):16.

 

11: d'Audigier C, Gautier B, Yon A, Alili JM, Guérin CL, Evrard SM, Godier A, Haviari S, Reille-Serroussi M, Huguenot F, Dizier B, Inguimbert N, Borgel D, Bièche I, Boisson-Vidal C, Roncal C, Carmeliet P, Vidal M, Gaussem P, Smadja DM. Targeting VEGFR1 on endothelial progenitors modulates their differentiation potential. Angiogenesis. 2014 Jul;17(3):603-16.

 

12: Smadja DM. [Therapeutics. New anticoagulants: stop the controversy!]. Rev Prat. 2013 Oct;63(8):1044-7. Review. French.

 

13: Mauge L, Sabatier F, Boutouyrie P, D'Audigier C, Peyrard S, Bozec E, Blanchard A, Azizi M, Dizier B, Dignat-George F, Gaussem P, Smadja DM. Forearm ischemia decreases endothelial colony-forming cell angiogenic potential. Cytotherapy. 2014 Feb;16(2):213-24.

 

14: Silvestre JS, Smadja DM, Lévy BI. Postischemic revascularization: from cellular and molecular mechanisms to clinical applications. Physiol Rev. 2013 Oct;93(4):1743-802.

 

15: HoWangYin KY, Loinard C, Bakker W, Guérin CL, Vilar J, d'Audigier C, Mauge L, Bruneval P, Emmerich J, Lévy BI, Pouysségur J, Smadja DM, Silvestre JS. HIF-prolyl hydroxylase 2 inhibition enhances the efficiency of mesenchymal stem cell-based therapies for the treatment of critical limb ischemia. Stem Cells. 2014 Jan;32(1):231-43.

 

16: Smadja DM, Guerin CL, Boscolo E, Bieche I, Mulliken JB, Bischoff J. α6-Integrin is required for the adhesion and vasculogenic potential of hemangioma stem cells. Stem Cells. 2014 Mar;32(3):684-93.

 

17: Levy M, Bonnet D, Mauge L, Celermajer DS, Gaussem P, Smadja DM. Circulating endothelial cells in refractory pulmonary hypertension in children: markers of  treatment efficacy and clinical worsening. PLoS One. 2013 Jun 10;8(6):e65114.

 

18: Smadja DM, Mulliken JB, Bischoff J. E-selectin mediates stem cell adhesion and formation of blood vessels in a murine model of infantile hemangioma. Am J Pathol. 2012 Dec;181(6):2239-47.

 

19: Smadja DM, Mauge L, Nunes H, d'Audigier C, Juvin K, Borie R, Carton Z, Bertil S, Blanchard A, Crestani B, Valeyre D, Gaussem P, Israel-Biet D. Imbalance of circulating endothelial cells and progenitors in idiopathic pulmonary fibrosis. Angiogenesis. 2013 Jan;16(1):147-57.

 

20: Smadja DM, Borgel D, Diehl JL, Gaussem P. Vascular endothelial growth factor, as compared with placental growth factor, is increased in severe sepsis but not in organ failure. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):974-6.

 

21: Evrard SM, d'Audigier C, Mauge L, Israël-Biet D, Guerin CL, Bieche I, Kovacic JC, Fischer AM, Gaussem P, Smadja DM. The profibrotic cytokine transforming growth factor-β1 increases endothelial progenitor cell angiogenic properties. J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):670-9.

 

22: Smadja DM, Bura A, Szymezak J, Blanchard A, Remones V, Azizi M, Gaussem P. Effect of clopidogrel on circulating biomarkers of angiogenesis and endothelial activation. J Cardiol. 2012 Jan;59(1):30-5.

 

23: Smadja DM, Duong-van-Huyen JP, Dal Cortivo L, Blanchard A, Bruneval P, Emmerich J, Gaussem P. Early endothelial progenitor cells in bone marrow are a biomarker of cell therapy success in patients with critical limb ischemia. Cytotherapy. 2012 Feb;14(2):232-9.

 

24: Smadja DM, d'Audigier C, Guerin CL, Mauge L, Dizier B, Silvestre JS, DalCortivo L, Gaussem P, Emmerich J. Angiogenic potential of BM MSCs derived from patients with critical leg ischemia. Bone Marrow Transplant. 2012 Jul;47(7):997-1000.

 

 

 

 

 

Figure 1  issue de Guérin et al. (Thromb Haemost 2015) :

Les cellules dérivées des VSEL sont capables d’induire la revascularisation d’un muscle ischémié et se différencient en cellules au phénotype endothélial soit in vitro lorsqu'elles sont cultivées en présence de VEGF-B ou in vivo dans les implants de Matrigel.

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