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UMR_S1140

Innovations thérapeutiques en hémostase

Thème 2 - Hémostase et agents antithrombotiques

 

Partie 2 : hémostase et réponses aux agents antithrombotiques

 

L’utilisation des nouveaux antithrombotiques, anticoagulants et antiplaquettaires, concerne un nombre croissant de patients (plusieurs centaines de milliers dans les années à venir). Or il n’existe pas d’antidotes disponibles pour ces médicaments en cas de saignement grave ou dans des situations où un geste invasif urgent est nécessaire. Par ailleurs, le rapport bénéfice / risque qui est bien établi dans les essais cliniques n’est pas nécessairement transposable à tous les patients. Les travaux développés dans ce thème ont pour objectifs de :

 

    1. caractériser les antithrombotiques (pharmacodynamie et pharmacocinétique), rechercher des antidotes et développer des tests d’hémostase adaptés (B. Le Bonniec, S. Gandrille)
    2. tester l’efficacité des agents hémostatiques disponibles pour antagoniser l’effet des  antithrombotiques (A. Godier, I. Gouin Thibault, B. Le Bonniec)
    3. comprendre les causes de variabilité de la réponse aux antithrombotiques (I. Gouin Thibault, V. Siguret).

 

Tout antithrombotique induit un risque hémorragique non négligeable. Les nouveaux antithrombotiques ne sont pas toujours détectés par les tests de coagulation classiquement réalisés. Idéalement il faudrait pourtant pouvoir doser ces antithrombotiques très rapidement dans les salles d’urgence. Ces molécules nécessitent donc le développement de nouvelles méthodes d’exploration.

 

La difficulté de dosage des nouveaux antithrombotiques exacerbe qu’en cas d’urgence thérapeutique aucune antidote n’est encore utilisable en toute sécurité. L’une des thématiques de ce groupe de recherche est précisément la mise au point d’antidotes et l’évaluation d’antagonistes pour ces nouvelles molécules.

 

Parmi les causes potentielles de variabilité de réponse aux nouveaux anticoagulants oraux figurent les polymorphismes de gènes codant des protéines impliquées dans le transport et le métabolisme de ces médicaments. La p-gp appartient à la famille des transporteurs ABC qui assure  une fonction de pompe d’efflux des xénobiotiques, est un composant clé dans la pharmacocinétique des médicaments dont ces nouveaux anticoagulants en limitant leur absorption intestinale et augmentant leur élimination rénale. Certaines de ces molécules sont par ailleurs métabolisées par les CYP450.

 

Interface plaquettes et antithrombotiques

 

Anne Godier, Anne-Céline Martin et Pascale Gaussem s’intéressent à la neutralisation des nouveaux antithrombotiques. Ces derniers incluent des agents antiplaquettaires (prasugrel et ticagrelor) et des anticoagulants oraux directs, inhibiteur de la thrombine (dabigatran etexilate) ou inhibiteurs du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban), et sont aujourd’hui très largement  prescrits.

 

Comme tous les antithrombotiques, ces médicaments, plus efficaces ou plus puissants que ceux qu'ils sont amenés à remplacer, exposent à des complications hémorragiques, parfois graves, dont le traitement est incertain. Leurs travaux sont une réflexion sur la prise en charge du risque hémorragique des antithrombotiques. Ils s'appuient sur des études in vitro et ex vivo,  de l'expérimentation animale à travers différents modèles, et sur des études cliniques. Leurs objectifs visent pour partie à évaluer l'efficacité potentielle d'agents hémostatiques déjà commercialisés à neutraliser ces nouvelles molécules, afin de proposer des stratégies thérapeutiques pour la gestion des hémorragies qui leur sont associées.

 

 

 

 

 

Les chercheurs et les ITA

Nom

Dizier Blandine

El Jerdi Georges

Gaussem Pascale

Position

IE

Hospitalier

DR2

PU-PH, directrice

Téléphone

01 53 73 97 17

01 53 73 98 28

01 53 73 94 26

01 53 73 15 56

DR2

01 53 73 98 28

Martin Fanny

Tech

01 53 73 98 28

PU-PH

 01 42 34 85 51

PU-PH

01 53 73 15 57 - 01 49 95 63 95

Les doctorants

Nom

Position

Téléphone

Courriel

Foulon Geoffrey

Doctorant

 01 53 73 15 57

Helfer Hélène

Doctorante

  01 53 73 15 57

Pailleret Claire

Doctorante

 

Brevets

 

B. Le Bonniec, P. Gaussem , A. Godier, I. Gouin-Thibault, A.-C. Martin, M. Samama, N. Morravedge

  • Test rapide fibrinogène et hématocrite, EP 13306418.8 du 16 octobre 2013.
  • Extension PCT : Point of care (three minutes) simultaneous monitoring of fibrinogen and hemoglobin in whole blood. PCT/IB2014/065337 du 15 octobre 2014.

 

B. Le Bonniec, G. Jourdi, P. Gaussem, S. Gandrille, C. Pailletet, I. Gouin-Thibault, V. Siguret, M. Samama.

  • Antidotes to anti-coagulant drugs allowing diagnosis and treatment. EP16306783.8 du 22 décembre 2016. Avenant: Gla-domainless factor Xa-alpha2-macroglobulin complex: Antidote to anticoagulant drugs allowing differential diagnosis. EB16243

 

 

Publications (2017 > 2012)

 

2017

 

Albaladejo P, Samama CM, Sié P, Kauffmann S, Mémier V, Suchon P, Viallon A, David JS, Gruel Y, Bellamy L, de Maistre E, Romegoux P, Thoret S, Pernod G, Bosson JL; GIHP-NACO Study Group. Management of severe bleeding in patients treated with direct oral anticoagulants: An observational registry analysis. Anesthesiology. 2017;127(1):111-120. IF = 5,7

 

Gouin-Thibault I, Delavenne X, Blanchard A, Siguret V, Salem JE, Narjoz C, Gaussem P, Beaune P, Funck-Brentano C, Azizi M, Mismetti P, Loriot MA. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: Contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273-283. IF = 5,3

 

Melkonian M, Jarzebowski W, Pautas E, Siguret V, Belmin J, Lafuente-Lafuente C. Bleeding risk of antiplatelet drugs compared with oral anticoagulants in older patients with atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2017;15(7):1500-1510. IF = 5,3

 

Pailleret C, Ait Hamou Z, Rosencher N, Samama CM, Eyraud V, Chilot F, Baillard C. A retrospective comparison between delayed and early hip fracture surgery in patients taking clopidogrel: Same total bleeding but different timing of blood transfusion. Int Orthop. 2017;doi: 10.1007/s00264-017-3571-6. IF = 2,5

 

 

2016

 

Lentschener C, Flaujac C, Ibrahim F, Gouin-Thibault I, Bazin M, Sogni P, Samama CM. Assessment of hemostasis in patients with cirrhosis: relevance of the ROTEM tests: A prospective, cross-sectional study. Eur J Anaesthesiol. 2016;33(2):126-133. IF = 3,6

 

Martin AC, Berndt C, Calmette L, Philip I, Decouture B, Gaussem P, Gouin-Thibault I, Samama CM, Bachelot-Loza C, Godier A.  The effectiveness of platelet supplementation for the reversal of ticagrelor-induced inhibition of platelet aggregation: An in-vitro study. Eur J Anaesthesiol. 2016;33(5):361-367. IF = 3,6

 

Moreau C, Pautas E, Duverlie C, Berndt C, Andro M, Mahé I, Emmerich J, Lacut K, Le Gal G, Peyron I, Gouin-Thibault I, Golmard JL, Loriot MA, Siguret V. A model predicting fluindione dose requirement in elderly inpatients including genotypes, body weight, and amiodarone. Thromb Haemost. 2014;111(4):705-712. IF = 5,3

 

 

2015

 

Godier A, Gouin-Thibault I, Rosencher N, Albaladejo P; Groupe d’Intérêt en Hémostase Périopératoire. Management of direct oral anticoagulants for invasive procedures. J Mal Vasc. 2015 May;40(3):173-81.

 

Godier A, Taylor G, Gaussem P. Inefficacy of platelet transfusion to reverse ticagrelor. N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):196-7.

 

Ickx B, Samama CM. Fibrinogen concentrates for post-partum haemorrhage? Do not miss the most relevant population! BJA British Journal of Anaesthesia, 03/2015; 114(4).

 

Jourdi G, Siguret V, Martin AC, Golmard JL, Godier A, Samama CM, Gaussem P, Gouin-Thibault I, Le Bonniec B. Association rate constants rationalise the pharmacodynamics of apixaban and rivaroxaban. Thromb Haemost. 2015; 114(1):78-86. IF = 5,3

 

Martin AC, Berndt C, Calmette L, Phipil I, Decouture B, Gouin-Thibault I, Samama CM, Gaussem P, Bachelot-Loza C, Godier A. The effectiveness of platelet supplementation for the reversal of ticagrelor-induced inhibition of platelet aggregation. Eur J Anaesthesiol. 2015; in press

 

Martin AC, Gouin-Thibault I, Siguret V, Mordohay A, Samama CM, Gaussem P, Le Bonniec B, Godier A. Multimodal assessment of non-specific hemostatic agents for apixaban reversal. J Thromb Haemost. 2015; 13(3):426-36.

 

Mullier F, Douxfils J, Tamigniau A, Dogné JM, Horellou MH, Flaujac C, Chatelain B, Goffinet C, Samama MM, Gouin-Thibault I. Non-VKA oral anticoagulants: an update for the clinical biologists. Ann Biol Clin (Paris). 2015 Jun 1;73(3):333-344.

 

Siguret V, Emmerich J, Belleville T, Golmard JL, Mazoyer E, Gouin-Thibault I, Pautas E. Prevalence of Hereditary Thrombophilia in Patients Older Than 75 Years With Venous Thromboembolism Referred for Thrombophilia Screening. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015 Aug;70(8):977-81.

 

 

 

 

 

2014

 

ALBALADEJO P, CHARBONNEAU H, SAMAMA CM, COLLET JP, MARRET E, PIRIOU V, GENTY C, BOSSON JL. Bleeding complications in patients with coronary stents during non-cardiac surgery. Thromb Res. 2014, Aug. 134(2):268-72.

 

Belleville T, Pautas É, Gaussem P, Siguret V. Management of vitamin K antagonists in the elderly Ann Biol Clin (Paris). 2014 Mar-Apr;72(2):185-92.

 

Faraoni D, Samama CM, Ranucci M, Dietrich W, Levy JH. Perioperative Management of Patients Receiving New Oral Anticoagulants: An International Survey. Clin Lab Med. 2014 Sep;34(3):637-654.

 

Gouin-Thibault I, Flaujac C, Delavenne X, Quenet S, Horellou MH, Laporte S, Siguret V, Lecompte T.  Assessment of apixaban plasma levels by laboratory tests: suitability of three anti-Xa assays Thromb Haemost. 2014; 111(2):240-8.

 

Moreau C, Pautas E, Duverlie C, Berndt C, Andro M, Mahé I, Emmerich J, Lacut K, Le Gal G, Peyron I, Gouin-Thibault I, Golmard JL, Loriot MA, Siguret V. A model predicting fluindione dose requirement in elderly inpatients including genotypes, body weight, and amiodarone. Thromb Haemost. 2014 Apr 1;111(4):705-12.

 

Pautas E., Monti A., Gouin-Thibault I, Siguret V. Anticoaguler le sujet âgé. La Rev Prat-Médecine générale, 2014, 28, 505-510.

 

Samama CM, Faraoni D, Ranucci M, Dietrich W, Levy JH. Perioperative Management of Patients Receiving New Oral Anticoagulants: An International Survey. Clin Lab Med. 2014 Sep;34(3):637-654.

 

Troussard X, Vol S, Cornet E, Bardet V, Couaillac JP, Fossat C, Luce JC, Maldonado E, Siguret V, Tichet J, Lantieri O, Corberand J; French-Speaking Cellular Hematology Group (Groupe Francophone d'Hématologie Cellulaire, GFHC). Full blood count normal reference values for adults in France. J Clin Pathol. 2014 Apr;67(4):341-4.

 

Articles de synthèse ouvrage

 

Levy JH, Spyropoulos AC, Samama CM, Douketis J. Direct oral anticoagulants: New drugs and new concepts. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7:1333-1351. IF = 7,4

 

 

2013

 

Cambus JP, Magnin D, Ambib-Lacombe C, Bura A, Desgrippes F, Schneller JM, Benhamou Y, Flajac C, Horellou MH, De Raucourt E, Kaczan D, Astoul JM, Siguret V.  Anticoagulant clinics are they effective in France? Performance evaluation of six anticoagulant clinics concerning the management of vitamin K antagonists. Rev Med Interne. 2013, 34(9):515-21.

 

Godier A, Samama CM, Susen S. Management of massive bleeding in 2013: Seven questions and answers. Transfus Clin Biol. 2013, 20(2):55-8.

 

Kortchinsky T, Vigue B, Samama CM. (Reversal for heparine and new anticoagulant treatment). Ann Fr Anesth Reanim. 2013, 32:37-49.

 

Levy JH, Faraoni D, Spring JL, Douketis JD, Samama CM. Managing new oral anticoagulants in the perioperative and intensive care unit setting. Anesthesiol. 2013, 118(6):1466-74.

 

Martin AC, Le Bonniec B, Fischer AM, Marchand-Leroux C, Gaussem P, Samama CM, Godier A. Evaluation of recombinant activated factor VII, prothrombin complex concentrate, and fibrinogen concentrate to reverse apixaban in a rabbit model of bleeding and thrombosis. Int J Cardiol. 2013; 168(4):4228-33.

 

Moreau C, Bajolle F, Siguret V, Loriot MA, Bonnet D. Genetic resistance to warfarin therapy masked by amiodarone in a 2-year-old girl with mitral valve replacement. J Thromb Haemost. 2013, 11(3):555-72.

 

Pernod G, Albaladejo P, Godier A, Samama CM, Susen S, Gruel Y, Blais N, Fontana P, Cohen A, Llau JV, Rosencher N, Schved JF, de Maistre E, Samama MM, Mismetti P, Sié P. Management of major bleeding complications and emergency surgery in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants, thrombin or factor-Xa inhibitors. Proposals of the working group on perioperative haemostasis (GIHP). Ann Fr Anesth Reanim. 2013, 32(10):691-700.

 

Shahabi P, Siest G, Herbeth B, Lambert D, Masson C, Hulot JS, Bertil S, Gaussem P*, Visvikis-Siest S* (*co-last authors). Influence of Genetic Variations on levels of inflammatory markers of healthy subjects at baseline and one week after clopidogrel therapy; results of a preliminary study. Int J Mol Sci. 2013, 14(8):16402-13.

 

Siguret V, Gouin-Thibault I, Gaussem P, Pautas E. Optimizing the use of anticoagulants (heparins and oral anticoagulants) in the elderly. Drugs Aging. 2013, 30:687-699.

 

Chapitre d’ouvrage

 

Le Bonniec BF. Chapter 643: Thrombin. In Handbook of Proteolytic Enzymes (Rawlings ND, Salvesen GS, Eds), Oxford Academic Press, 2013;pp.2915-32.

 

 

 

 

 

 

2012

 

Godier A, Miclot A, Le Bonniec B, Durand M, Fischer AM, Emmerich J, Marchand-Leroux C, Lecompte T, Samama CM. Evaluation of prothrombin complex concentrate and recombinant activated factor VII to reverse rivaroxaban in a rabbit model. Anesthesiology. 2012; 116(1):94-102.

 

Godier A, Samama CM, Susen S. Plasma/platelets/red blood cell ratio in the management of the bleeding traumatized patient: does it matter? Curr Opin Anaesthesiol. 2012;25:242-7.

 

Le Saché F, Le Bonniec B, Gaussem P, Dizier B, Tagzirt M, Godier A, Emmerich J, Samama CM. Recombinant activated factor VII and prothrombin complex concentrates have different effects on bleeding and arterial thrombosis in the haemodiluted rabbit. Br J Anaesth. 2012; 108(4):586-93.

 

Moreau C, Bajolle F, Siguret V, Lasne D, Golmard JL, Elie C, Beaune P, Cheurfi R, Bonnet D, Loriot MA. Vitamin K antagonists in children with heart diseases: height and VKORC1 genotype are the main determinants of the warfarin dose requirement. Blood. 2012;119:861-7.

 

Samama CM, Contant G, Spiro TE, Perzborn E, Guinet C, Gourmelin Y, Le Flem L, Rohde G, Martinoli JL. Rivaroxaban  Anti-Factor Xa Chromogenic Assay Field Trial Laboratories Evaluation of the anti-factor Xa chromogenic assay for the measurement of rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls. Thromb Haemost. 2012;107:379-87.

 

Smadja DM, Bura A, Szymezak J, Blanchard A, Remones V, Azizi M, Gaussem P. Effect of clopidogrel on circulating biomarkers of angiogenesis and endothelial activation. J Cardiol. 2012;59:30-5.

 

 

 

 

 

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