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UMR_S1140

Innovations thérapeutiques en hémostase

Thème 2 - Hémostase et agents antithrombotiques

 

Partie 1 : Naissance des plaquettes et mécanismes impliqués dans la régulation de la voie des nucléotides cycliques

 

D’où viennent les plaquettes ?

 

La moelle osseuse contient les cellules souches à l’origine de toutes les cellules du sang. Les plaquettes proviennent d’une cellule particulière par la taille géante de son noyau, c’est le mégacaryocyte. Celui-ci peut se fragmenter lors du passage dans les vaisseaux de la moelle où il est soumis à l’effet du flux sanguin.

 

A quoi servent les plaquettes ?

 

Les plaquettes sanguines sont indispensables pour empêcher l’hémorragie et permettre d’effectuer une hémostase sans activation excessive, celle-ci conduisant à la thrombose. De nombreuses molécules activent les plaquettes, ce qui conduit à l’activation du récepteur du fibrinogène (αIIb-β3), à l’agrégation des plaquettes entre elles et à la libération des contenus intragranulaires. L’ADP et le thromboxane A2 sécrétés renforcent et amplifient l’activation plaquettaire. De même, la fixation du fibrinogène (Fg) et l’agrégation qui en résulte sont à l’origine d’une voie de signalisation médiée par l’intégrine αIIb- β 3 (voie "outside-in"), qui intervient dans des événements plus tardifs comme la stabilité de l’agrégat, l’émission de microparticules, et la rétraction du caillot. Initialement fragile et perméable, l’agrégat plaquettaire est consolidé grâce à la génération du réseau de fibrine. Puis, l’activité contractile des plaquettes, résultant d’une réorganisation de leur cytosquelette, permet la rétraction du caillot. Cette rétraction est essentielle pour l’hémostase car elle permet au caillot de résister à la fibrinolyse.

 

Quelles sont les conséquences d’anomalies des plaquettes ?

 

La baisse de plaquettes observée chez les patients subissant des chimiothérapies pour leucémies et cancers ou en cas de chirurgie lourde, doit être traitée par des transfusions de plaquettes dont la seule source provient des dons du sang sous forme de concentrés plaquettaires : ceux-ci ont une durée de vie courte, un risque de contamination car ils ne peuvent se conserver au froid, et sont parfois inefficaces chez les patients réfractaires. Il est nécessaire de développer une approche personnalisée permettant une transfusion sûre et efficace. Trouver une alternative aux dons du sang permettra de mieux répondre aux besoins des patients réfractaires et de d’augmenter la sécurité des transfusions.

 

 

 

 

 

 

 

 

Ce thème s’articule autour de 2 projets. Ainsi le groupe de Dominique Baruch se focalise plus spécifiquement sur la « naissance des plaquettes » à partir des mégacaryocytes tandis que le groupe de Christilla Bachelot-Loza est spécialisé dans l’étude des fonctions plaquettaire : physiologie, pathologie et molécules antiplaquettaires.

 

 

 

 

Les chercheurs et les ITA

Nom

Position

Téléphone

DR Emerite

01 53 73 95 07

CR1

01 53 73 96 19

Baruch Dominique

DR2

01 53 73 99 38

Dizier Blandine

IE

01 53 73 97 17

Gaussem Pascale

PU-PH

01 53 73 15 56

Godier Anne

PH

01 56 09 34 62

Martin Anne-Céline

PH

 

Martin Fanny

Tech

01 53 73 98 28

Pautas Eric

PU-PH

01 49 59 44 86

Pidard Dominique

CR1

 01 53 73 95 07

Poirault-Chassac Sonia

IE

01 53 73 97 17

Les doctorants

Nom

Position

Téléphone

Courriel

Belleville-Rolland Tiphaine

Doctorante

 

Decouture Benoit

Doctorant

01 53 73 97 18

Leuci Alexandre

Doctorant

01 53 73 97 18

Brevets

 

• D. Baruch

  • Patent: Method for Producing Platelets, WO/2010/063823.

 

Baruch D, Blin A, Le Goff A, Magniez A, Chassac S, Reyssat M

  • Patent: A fluidic device for platelet production, WO2015/075039 (published 2015/05/28).
  • Patent: PlatOD Combination of pharmacological and microfluidic features for improved platelets production, WO 2016180918 A1.

 

 

Publications (2017 > 2012)

 

2017

 

Godier A, Dincq AS, Martin AC, Radu A, Leblanc I, Antona M, Vasse M, Golmard JL, Mullier F, Gouin-Thibault I. Predictors of pre-procedural concentrations of direct oral anticoagulants: a prospective multicentre study. Eur Heart J. 2017 ;doi:10.1093/eurheartj/ehx403. IF = 19,1

 

2016

 

Amour J, Garnier M, Szymezak J, Le Manach Y, Helley D, Bertil S, Ouattara A, Leprince P, Riou B, Gaussem P. Prospective observational study of the effect of dual antiplatelet therapy with tranexamic acid treatment on platelet function and bleeding after cardiac surgery. Brit J Anaesth. 2016;117:749-757. IF = 6,2

 

Blin A, Le Goff A, Magniez A, Poirault-Chassac S, Teste B, Sicot G, Nguyen KA, Hamdi FS, Reyssat M, Baruch D. Microfluidic model of the platelet-generating organ: beyond bone marrow biomimetics. Scientific Reports. 2016;6,21700. IF = 4.26

 

de Souza JG, Morais KL, Anglès-Cano E, Boufleur P, de Mello ES, Maria DA, Origassa CS, de Campos Zampolli H, Câmara NO, Berra CM, Bosch RV, Chudzinski-Tavassi AM. Promising pharmacological profile of a Kunitz-type inhibitor in murine renal cell carcinoma model. Oncotarget. 2016;7(38):62255-62266. IF =  5,2

 

Gazit SL, Mariko B, Therond P, Decouture B, Xiong Y, Couty L, Bonnin P, Baudrie V, Le Gall SM, Dizier B, Zoghdani N, Ransinan J, Hamilton JR, Gaussem P, Tharaux PL, Chun J, Coughlin SR, Bachelot-Loza C, Hla T, Ho-Tin-Noé B, Camerer E. Platelet and erythrocyte sources of S1P are redundant for vascular development and homeostasis, but both rendered essential after plasma S1P depletion in anaphylactic shock. Circ Res. 2016;119(8):e110-126. IF = 11,6

 

Kauskot A, Poirault-Chassac S, Adam F, Muczynski V, Ayme G, Casari C, Bordet JC, Soukaseum C, Rothschild C, Proulle V, Pietrzyk-Nivau A, Berrou E, Christophe OD, Rosa J-P, Lenting PJ, Bryckaert M, Denis CV, Baruch D. LIM kinase/cofilin dysregulation promotes macrothrombocytopenia in severe von Willebrand disease-type 2B. J Clin Invest Insight. 2016;1(16):e88643. IF = NA

 

Martin AC, Berndt C, Calmette L, Philip I, Decouture B, Gaussem P, Gouin-Thibault I, Samama CM, Bachelot-Loza C, Godier A.  The effectiveness of platelet supplementation for the reversal of ticagrelor-induced inhibition of platelet aggregation: An in-vitro study. Eur J Anaesthesiol. 2016;33(5):361-367. IF = 3,6

 

Articles de synthèse ouvrage

 

Belleville-Rolland T, Sassi Y, Decouture B, Dréano E, Hulot J-S, Gaussem P, Bachelot-Loza C.  MRP4 (ABCC4) as a potential pharmacologic target for cardiovascular disease. Pharmacol Res. 2016;107:381-389. IF = 4,5

 

 

2015

 

Decouture B, Dreano E, Belleville-Rolland T, Kuci O, Dizier B, Bazaa A, Coqueran B, Lompre AM, Denis CV, Hulot JS, Bachelot-Loza C*, Gaussem P*. Impaired platelet activation and cAMP homeostasis in MRP4-deficient mice. Blood. 2015: blood-2015- 1823-1830. IF = 11,8

 

Lee WH, Schaffner-Reckinger E, Tsoukatos DC, Aylward K, Moussis V, Tsikaris V, Trypou P, Egot M, Baruch D, Kieffer N, Bachelot-Loza C. Inhibition of αIIbβ3 Ligand Binding by an αIIb Peptide that Clasps the Hybrid Domain to the βI Domain of β3. PLoS One. 2015;10:e0134952.

 

Martin AC, Berndt C, Calmette L, Philip I, Decouture B, Gaussem P, Gouin-Thibault I, Samama CM, Bachelot-Loza C, Godier A. The effectiveness of platelet supplementation for the reversal of ticagrelor-induced inhibition of platelet aggregation: An in-vitro study. Eur J Anaesthesiol. 2015. [Epub ahead of print]

 

Pietrzyk-Nivau A, Poirault-Chassac S, Gandrille S, Derkaoui SM, Kauskot A, Letourneur D, Le Visage C, Baruch D. Three-Dimensional Environment Sustains Hematopoietic Stem Cell Differentiation into Platelet-Producing Megakaryocytes. PLoS One. 2015 Aug 27;10(8):e0136652.

 

Godier A, Taylor G, Gaussem P. Inefficacy of platelet transfusion to reverse ticagrelor. N Eng J Med. 2015;372:196-197. IF = 72,4

 

 

2014

 

Gkourogianni A, Egot M, Koloka V, Moussis V, Tsikaris V, Panou-Pomonis E, Sakarellos-Daitsiotis M, Bachelot-Loza C, Tsoukatos DC. Palmitoylated peptide, being derived from the carboxyl-terminal sequence of the integrin αIIb cytoplasmic domain, inhibits talin binding to αIIbβ₃. Platelets. 2014;25:619-27.

 

Lasne D, Baujat G, Egot M, Salomon R, Bachelot-loza C. Perturbations de l'hémostase primaire dans le syndrome de Lowe. Sang Thromb Vaisseaux 2014, 26, n°4 : 174-80.

 

Le Manach Y, Kahn D, Bachelot-Loza C, Le Sache F, Smadja DM, Remones V, Loriot MA, Coriat P, Gaussem P.Impact of aspirin and clopidogrel interruption on platelet function in patients undergoing major vascular surgery. PLoS One. 2014;9:e104491.

 

Lechaftois M, Dreano E, Palmier B, Margaill I, Marchand-Leroux C, Bachelot-Loza C, Lerouet D. Another "string to the bow" of PJ34, a potent poly(ADP-Ribose)polymerase inhibitor: an antiplatelet effect through P2Y12 antagonism? PLoS One. 2014;9:e110776.

 

Moreau C, Pautas E, Duverlie C, Berndt C, Andro M, Mahé I, Emmerich J, Lacut K, Le Gal G, Peyron I, Gouin-Thibault I, Golmard JL, Loriot MA, Siguret V. A model predicting fluindione dose requirement in elderly inpatients including genotypes, body weight, and amiodarone. Thromb Haemost. 2014;111(4):705-712. IF = 5,3

 

 

2013

 

Egot M, Kauskot A, Lasne D, Gaussem P, Bachelot-Loza C. Biphasic myosin II light chain activation during clot retraction. Thromb Haemost. 2013;110:1215-22.

 

Funck-Brentano C, Szymezak J, Steichen O, Ducint D, Molimard M, Remones V, Azizi M, Gaussem P. Effects of Rabeprazole on the Antiplatelet Effects and Pharmacokinetics of Clopidogrel in Healthy Volunteers. Arch Cardiovasc Dis, 2013,106(12): 661-71

 

Mumford AD, Nisar S, Darnige L, Jones ML, Bachelot-Loza C, Gandrille S, Zinzindohoue F, Fischer AM, Mundell SJ, Gaussem P. Platelet dysfunction associated with the novel Trp29Cys thromboxane A₂ receptor variant. ; UK GAPP Study Group. J Thromb Haemost. 2013;11:547-54

 

Poirault-Chassac S, Nguyen KA, Pietrzyk A, Casari C, Veyradier A, Denis CV, Baruch D. Terminal platelet production is regulated by von Willebrand factor. PLoS One. 2013 May 30;8(5):e63810.

 

Spyropoulos A, Albaladejo P, Godier A, Greinacher A, Hron G, Levy J, Samama C, Douketis J. Periprocedural antiplatelet therapy: recommendations for standardized reporting in patients on antiplatelet therapy: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2013, 11(8):1593-6.

 

 

2012

 

Dumas M, Nadal-Wollbold F, Gaussem P, Perez M, Mirault T, Letienne R, Bourbon T, Grelac F, Le Grand B, Bachelot-Loza C.  Antiplatelet and antithrombotic effect of F 16618, a new thrombin protease-activated receptor (PAR1) antagonist. Brit J Pharmacol. 2012;165:1827-35.

 

 

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