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Le Bonniec Bernard
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Parcours
En France, au moins 15% de la population âgée de 65 ans ou plus est traitée par un antiplaquettaire et/ou un anticoagulant. De nouvelles molécules antithrombotiques sont aujourd’hui commercialisées dont les anticoagulants (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban…), qui présentent des avantages indéniables comparativement aux anticoagulants traditionnels (anti-vitamines K, héparines et dérivés). Les molécules les plus prometteuses sont des inhibiteurs directs ciblant le facteur Xa (FXa). Néanmoins, comme tout antithrombotique, ces molécules exposent à un risque hémorragique. Tandis que l’héparine et les anti-vitamine K (AVK) peuvent être antagonisés efficacement (protamine, vitamine K et concentrés de complexes prothrombiniques), il n’existe pas d’antidote disponible pour les nouveaux anticoagulants. Lorsqu’il n’existe pas d’antidote reconnu et efficace, un problème dramatique peut se poser pour un patient traité par l’un de ces agents en cas de complication hémorragique, procédure urgente ou d’accident impliquant un geste invasif non prévu. La recherche d’antidotes efficaces et fiables est donc très importante. Il semble peu réaliste de vouloir préparer un antidote spécifique pour chaque molécule anticoagulante dans la mesure où son utilisation principale serait réservée au contexte de l’urgence. Plusieurs molécules sont disponibles qui, hypothétiquement, pourraient contrer l’effet de ces nouveaux anticoagulants par un mécanisme « court-circuit ». En particulier les prescriptions ayant montré leur efficacité dans le traitement des hémophilies (facteur VIIa recombinant et concentrés de complexe prothrombinique activés ou non) qui ont été testées chez des volontaires sains. Toutefois, l’efficacité de ces molécules et les risques liés à leur utilisation pour contrer les nouveaux anticoagulants ne sont que très partiellement connus. Nos études de ces dernières années montrent qu’en fait il est peu probable qu’un agent hémostatique classique permette de minimiser en toute sécurité l’impact d’un inhibiteur du FXA. L’une des limitations de l’approche « court-circuit » est que l’agent hémostatique est lui même thrombogène. La même limitation existe pour l’alternative consistant à neutraliser un inhibiteur physiologique afin de minimiser l’impact de la drogue.
Indépendamment de l’urgence thérapeutique qu’il faudrait pouvoir adresser, aucune approche ne permet aujourd’hui d’appréhender quelle serait l’hémostase d’un patient en l’absence de la drogue. Cette situation devient critique lorsqu’un patient a une insuffisance rénale ou hépatique (risque de surdosage). Alors qu’il est possible de neutraliser l’héparine et par suite de connaître l’état hémostatique du patient en son absence cela est impossible avec les inhibiteurs du FXa. Pourtant la majorité des prescriptions concerne la population âgée de plus de 65 ans, précisément celle ou la surveillance de la fonction rénale et hépatique peut devenir importante. Par ailleurs, en cas d’hémorragie sévère un problème inhérent est l’évaluation très rapide des taux de l’hémoglobine et du fibrinogène afin de décider si une supplémentation est nécessaire. Plusieurs méthodes permettent d’estimer quasi instantanément le taux d’hémoglobine mais aucun dosage délocalisé et rapide du fibrinogène n’est disponible. Pourtant, le taux du fibrinogène est aujourd’hui l’un des meilleurs facteurs prédictifs de la sévérité d’une hémorragie. Une supplémentation en fibrinogène préventivement n’est pas recommandée parce qu’un taux trop élevé de fibrinogène induit un risque thrombotique. Le dilemme du praticien étant alors de supplémenter en aveugle au risque d’induire une thrombose ou d’attendre le résultat d’une analyse pouvant prendre une à deux heures au risque d’une aggravation de l’hémorragie.
Nos projets de recherche sont actuellement axés sur ces deux thématiques intimement liées : neutralisation des inhibiteurs du FXa in vitro (potentiellement in vivo) et mise au point de tests réalisables en urgence qui permettraient de connaître d’une part quel serait l’hémostase d’un patient en l’absence de son traitement et d’autre part d’évaluer le taux de fibrinogène en cas d’hémorragie avérée.
Publications principales 2020 / 2010
The Immunomodulatory Effect of IrSPI, a Tick Salivary Gland Serine Protease Inhibitor Involved in Ixodes ricinus Tick Feeding. Adrien A Blisnick, Ladislav Šimo, Catherine Grillon, Fabienne Fasani, Sébastien Brûlé, Bernard Le Bonniec, Eric Prina, Maud Marsot, Anthony Relmy, Sandra Blaise-Boisseau, Jennifer Richardson, Sarah I Bonnet – 2019 Oct 12 – PMID: 31614804 PMCID: PMC6963187 DOI: 10.3390/vaccines7040148
Epinephrine restores platelet functions inhibited by ticagrelor: A mechanistic approach. Anne-Céline Martin, Diane Zlotnik, Guillaume Porta Bonete, Elodie Baron, Benoît Decouture, Tiphaine Belleville-Rolland, Bernard Le Bonniec, Sonia Poirault-Chassac, Marie-Christine Alessi, Pascale Gaussem, Anne Godier, Christilla Bachelot-Loza – 2020 Jan 5 – PMID: 31738933 DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172798
Strategies of neutralization of the direct oral anticoagulants effect: review of the literature. Jourdi G, Le Bonniec B, Gouin-Thibault I. Ann Biol Clin (Paris). 2019 Feb 1;77(1):67-78. doi: 10.1684/abc.2018.1400. Review.
Treprostinil treatment decreases circulating platelet microvesicles and their procoagulant activity in pediatric pulmonary hypertension. Bacha NC, Levy M, Guerin CL, Le Bonniec B, Harroche A, Szezepanski I, Renard JM, Gaussem P, Israel-Biet D, Boulanger CM, Smadja DM. Pediatr Pulmonol. 2019 Jan;54(1):66-72. doi: 10.1002/ppul.24190. Epub 2018 Nov 28.
Modified ROTEM for the detection of rivaroxaban and apixaban anticoagulant activity in whole blood: A diagnostic test study. Pailleret C, Jourdi G, Siguret V, Gouin-Thibault I, Gandrille S, Stepanian A, Curis E, Golmard JL, Gaussem P, Le Bonniec B, Samama CM. Eur J Anaesthesiol. 2019 Jun;36(6):449-456. doi: 10.1097/EJA.0000000000000903.
FXa-α2-Macroglobulin Complex Neutralizes Direct Oral Anticoagulants Targeting FXa In Vitro and In Vivo. Jourdi G, Gouin-Thibault I, Siguret V, Gandrille S, Gaussem P, Le Bonniec B. Thromb Haemost. 2018 Sep;118(9):1535-1544. doi: 10.1055/s-0038-1667014.
Erratum to « Thrombin generation test: A reliable tool to evaluate the pharmacodynamics of vitamin K antagonist rodenticides in rats » [Pestic. Biochem. Physiol. 146 (2018) 19-24]. Jourdi G, Lefèbvre S, Le Bonniec B, Curis E, Gaussem P, Lattard V, Siguret V. Pestic Biochem Physiol. 2018 Jul;149:149. doi: 10.1016/j.pestbp.2018.05.003.
Thrombin generation test: A reliable tool to evaluate the pharmacodynamics of vitamin K antagonist rodenticides in rats. Jourdi G, Lefèbvre S, Le Bonniec B, Curis E, Gaussem P, Lattard V, Siguret V. Pestic Biochem Physiol. 2018 Apr;146:19-24. doi: 10.1016/j.pestbp.2018.02.004. Epub 2018 Feb 15. Erratum in: Pestic Biochem Physiol. 2018 Jul;149:149. Georges, Jourdi [corrected to Jourdi, Georges]; Sebastien, Lefèbvre [corrected to Lefèbvre, Sebastien]; Bernard, Le Bonniec [corrected to Le Bonniec, Bernard]; Emmanuel, Curis [corrected to Curis, Emmanuel]; Pascale, Gaussem [corrected to Gaussem, Pascale].
Pulsed cavitational therapy using high-frequency ultrasound for the treatment of deep vein thrombosis in an in vitro model of human blood clot. Goudot G, Mirault T, Arnal B, Boisson-Vidal C, Le Bonniec B, Gaussem P, Galloula A, Tanter M, Messas E, Pernot M. Phys Med Biol. 2017 Nov 21;62(24):9282-9294. doi: 10.1088/1361-6560/aa9506.
Gestational age-related patterns of AMOT methylation are revealed in preterm infant endothelial progenitors. Vinci G, Buffat C, Simoncini S, Boubred F, Ligi I, Dumont F, Le Bonniec B, Fournier T, Vaiman D, Dignat-George F, Simeoni U. PLoS One. 2017 Oct 16;12(10):e0186321. doi: 10.1371/journal.pone.0186321.
Ticagrelor reversal: in vitro assessment of four haemostatic agents. Calmette L, Martin AC, Le Bonniec B, Zlotnik D, Gouin-Thibault I, Bachelot-Loza C, Gaussem P, Godier A. J Clin Pathol. 2017 Sep;70(9):733-739. doi: 10.1136/jclinpath-2016-204117.
Association rate constants rationalise the pharmacodynamics of apixaban and rivaroxaban. Jourdi G, Siguret V, Martin AC, Golmard JL, Godier A, Samama CM, Gaussem P, Gouin-Thibault I, Le Bonniec B. Thromb Haemost. 2015 Jul;114(1):78-86. doi: 10.1160/TH14-10-0877.
Multimodal assessment of non-specific hemostatic agents for apixaban reversal. Martin AC, Gouin-Thibault I, Siguret V, Mordohay A, Samama CM, Gaussem P, Le Bonniec B, Godier A. J Thromb Haemost. 2015 Mar;13(3):426-36. doi: 10.1111/jth.12830.
Evaluation of recombinant activated factor VII, prothrombin complex concentrate, and fibrinogen concentrate to reverse apixaban in a rabbit model of bleeding and thrombosis. Martin AC, Le Bonniec B, Fischer AM, Marchand-Leroux C, Gaussem P, Samama CM, Godier A. Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):4228-33. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.07.152.
Large-scale chromatin immunoprecipitation with promoter sequence microarray analysis of the interaction of the NSs protein of Rift Valley fever virus with regulatory DNA regions of the host genome. Benferhat R, Josse T, Albaud B, Gentien D, Mansuroglu Z, Marcato V, Souès S, Le Bonniec B, Bouloy M, Bonnefoy E. J Virol. 2012 Oct;86(20):11333-44.
A motif within the N-terminal domain of TSP-1 specifically promotes the proangiogenic activity of endothelial colony-forming cells. Dias JV, Benslimane-Ahmim Z, Egot M, Lokajczyk A, Grelac F, Galy-Fauroux I, Juliano L, Le-Bonniec B, Takiya CM, Fischer AM, Blanc-Brude O, Morandi V, Boisson-Vidal C. Biochem Pharmacol. 2012 Oct 15;84(8):1014-23. doi: 10.1016/j.bcp.2012.07.006.
Recombinant activated factor VII and prothrombin complex concentrates have different effects on bleeding and arterial thrombosis in the haemodiluted rabbit. Le Saché F, Le Bonniec B, Gaussem P, Dizier B, Tagzirt M, Godier A, Emmerich J, Samama CM. Br J Anaesth. 2012 Apr;108(4):586-93. doi: 10.1093/bja/aer450
Evaluation of prothrombin complex concentrate and recombinant activated factor VII to reverse rivaroxaban in a rabbit model. Godier A, Miclot A, Le Bonniec B, Durand M, Fischer AM, Emmerich J, Marchand-Leroux C, Lecompte T, Samama CM. Anesthesiology. 2012 Jan;116(1):94-102. doi: 10.1097/ALN.0b013e318238c036.
Recombinant activated factor VII does not reduce bleeding in rabbits treated with aspirin and clopidogrel. Hindy-François C, Bachelot-Loza C, Le Bonniec B, Grelac F, Dizier B, Godier A, Emmerich J, Gaussem P, Samama CM. Thromb Haemost. 2010 Oct;104(4):823-30. doi: 10.1160/TH10-01-0039.