Hémostase et réponses aux agents antithrombotiques
Thème 2 - Partie 2
L’utilisation des nouveaux antithrombotiques, anticoagulants et antiplaquettaires, concerne un nombre croissant de patients (plusieurs centaines de milliers dans les années à venir). Or il n’existe pas d’antidotes disponibles pour tous ces médicaments en cas de saignement grave ou dans des situations où un geste invasif urgent est nécessaire. Par ailleurs, le rapport bénéfice / risque qui est bien établi dans les essais cliniques n’est pas nécessairement transposable à tous les patients.
Les travaux développés dans ce thème ont pour objectifs de :
- caractériser les antithrombotiques (pharmacodynamie et pharmacocinétique), rechercher des antidotes et développer des tests d’hémostase adaptés (B. Le Bonniec, S. Gandrille)
- tester l’efficacité des agents hémostatiques disponibles pour antagoniser l’effet des antithrombotiques (A. Godier, I. Gouin Thibault, B. Le Bonniec)
- comprendre les causes de variabilité de la réponse aux antithrombotiques (I. Gouin Thibault, V. Siguret).
Tout antithrombotique induit un risque hémorragique non négligeable. Les nouveaux antithrombotiques ne sont pas toujours détectés par les tests de coagulation classiquement réalisés. Idéalement il faudrait pourtant pouvoir doser ces antithrombotiques très rapidement dans les salles d’urgence. Ces molécules nécessitent donc le développement de nouvelles méthodes d’exploration
La difficulté de dosage des nouveaux antithrombotiques exacerbe qu’en cas d’urgence thérapeutique aucune antidote n’est encore utilisable en toute sécurité. L’une des thématiques de ce groupe de recherche est précisément la mise au point d’antidotes et l’évaluation d’antagonistes pour ces nouvelles molécules.
Parmi les causes potentielles de variabilité de réponse aux nouveaux anticoagulants oraux figurent les polymorphismes de gènes codant des protéines impliquées dans le transport et le métabolisme de ces médicaments. La p-gp appartient à la famille des transporteurs ABC qui assure une fonction de pompe d’efflux des xénobiotiques, est un composant clé dans la pharmacocinétique des médicaments dont ces nouveaux anticoagulants en limitant leur absorption intestinale et augmentant leur élimination rénale. Certaines de ces molécules sont par ailleurs métabolisées par les CYP450.
Interface plaquettes et antithrombotiques
Anne Godier, Anne-Céline Martin et Pascale Gaussem s’intéressent à la neutralisation des nouveaux antithrombotiques. Ces derniers incluent des agents antiplaquettaires (prasugrel et ticagrelor) et des anticoagulants oraux directs, inhibiteur de la thrombine (dabigatran etexilate) ou inhibiteurs du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban), et sont aujourd’hui très largement prescrits.
Comme tous les antithrombotiques, ces médicaments, plus efficaces ou plus puissants que ceux qu’ils sont amenés à remplacer, exposent à des complications hémorragiques, parfois graves, dont le traitement est incertain. Leurs travaux sont une réflexion sur la prise en charge du risque hémorragique des antithrombotiques. Ils s’appuient sur des études in vitro et ex vivo, de l’expérimentation animale à travers différents modèles, et sur des études cliniques. Leurs objectifs visent pour partie à évaluer l’efficacité potentielle d’agents hémostatiques déjà commercialisés à neutraliser ces nouvelles molécules, afin de proposer des stratégies thérapeutiques pour la gestion des hémorragies qui leur sont associées.
Les chercheurs et les ITA du Thème 2 - Partie 2
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L'équipe du thème 2 - Partie 2
Brevets
B. Le Bonniec, P. Gaussem , A. Godier, I. Gouin-Thibault, A.-C. Martin, M. Samama, N. Morravedge :
. Test rapide fibrinogène et hématocrite, EP 13306418.8 du 16 octobre 2013.
. Extension PCT : Point of care (three minutes) simultaneous monitoring of fibrinogen and hemoglobin in whole blood. PCT/IB2014/065337 du 15 octobre 2014.
B. Le Bonniec, G. Jourdi, P. Gaussem, S. Gandrille, C. Pailletet, I. Gouin-Thibault, V. Siguret, M. Samama :
. Antidotes to anti-coagulant drugs allowing diagnosis and treatment. EP16306783.8 du 22 décembre 2016. Avenant: Gla-domainless factor Xa-alpha2-macroglobulin complex: Antidote to anticoagulant drugs allowing differential diagnosis. EB16243
Publications principales 2020 / 2014
2020
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Epinephrine restores platelet functions inhibited by ticagrelor: A mechanistic approach. Martin AC, Zlotnik D, Bonete GP, Baron E, Decouture B, Belleville-Rolland T, Le Bonniec B, Poirault-Chassac S, Alessi MC, Gaussem P, Godier A, Bachelot-Loza C. Eur J Pharmacol. 2020 Jan 5;866:172798. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172798.
Comparative In Vitro Study of Various α2-Adrenoreceptor Agonist Drugs for Ticagrelor Reversal. Porta Bonete G, Godier A, Gaussem P, Belleville-Rolland T, Leuci A, Poirault-Chassac S, Bachelot-Loza C, Martin AC.J Clin Med. 2020 Mar 16;9(3):809. doi: 10.3390/jcm9030809.
2019
Treprostinil treatment decreases circulating platelet microvesicles and their procoagulant activity in pediatric pulmonary hypertension. Bacha NC, Levy M, Guerin CL, Le Bonniec B, Harroche A, Szezepanski I, Renard JM, Gaussem P, Israel-Biet D, Boulanger CM, Smadja DM.Pediatr Pulmonol. 2019 Jan;54(1):66-72. doi: 10.1002/ppul.24190.
The Immunomodulatory Effect of IrSPI, a Tick Salivary Gland Serine Protease Inhibitor Involved in Ixodes ricinus Tick Feeding. Blisnick AA, Šimo L, Grillon C, Fasani F, Brûlé S, Le Bonniec B, Prina E, Marsot M, Relmy A, Blaise-Boisseau S, Richardson J, Bonnet SI.Vaccines (Basel). 2019 Oct 12;7(4):148. doi: 10.3390/vaccines7040148
Lupus anticoagulant diagnosis in patients receiving direct oral FXa inhibitors at trough levels: A real-life study. Gay J, Duchemin J, Imarazene M, Fontenay M, Jourdi G. Int J Lab Hematol. 2019 Dec;41(6):738-744. doi: 10.1111/ijlh.13101.
Pain assessment and factors influencing pain during bone marrow aspiration: A prospective study. Gendron N, Zia Chahabi S, Poenou G, Rivet N, Belleville-Rolland T, Lemaire P, Escuret A, Ciaudo M, Curis E, Gaussem P, Siguret V, Darnige L. PLoS One. 2019 Aug 29;14(8):e0221534. doi: 10.1371/journal.pone.0221534
Prospective Evaluation of a Rapid Functional Assay for Heparin-Induced Thrombocytopenia Diagnosis in Critically Ill Patients. Gkalea V, Khaterchi A, Levy P, Jourdi G, Elalamy I.Crit Care Med. 2019 Mar;47(3):353-359. doi: 10.1097/CCM.0000000000003574
Strategies of neutralization of the direct oral anticoagulants effect: review of the literature. Jourdi G, Le Bonniec B, Gouin-Thibault I. Ann Biol Clin (Paris). 2019 Feb 1;77(1):67-78. doi: 10.1684/abc.2018.1400.
Potential usefulness of activated charcoal (DOAC remove®) for dRVVT testing in patients receiving Direct Oral AntiCoagulants. Jourdi G, Delrue M, Stepanian A, Valaize J, Foulon-Pinto G, Demagny J, Duchemin J, Nedelec-Gac F, Darnige L, Curis E, Delavenne X, Gaussem P, Siguret V, Gouin-Thibault I. Thromb Res. 2019 Dec;184:86-91. doi: 10.1016/j.thromres.2019.11.001.
Effect of rivaroxaban and dabigatran on platelet functions: in vitro study. Jourdi G, Bachelot-Loza C, Mazoyer E, Poirault-Chassac S, Duchemin J, Fontenay M, Gaussem P. Thromb Res. 2019 Nov;183:159-162. doi: 10.1016/j.thromres.2019.10.007.
Modified ROTEM for the detection of rivaroxaban and apixaban anticoagulant activity in whole blood: A diagnostic test study. Pailleret C, Jourdi G, Siguret V, Gouin-Thibault I, Gandrille S, Stepanian A, Curis E, Golmard JL, Gaussem P, Le Bonniec B, Samama CM. Eur J Anaesthesiol. 2019 Jun;36(6):449-456. doi: 10.1097/EJA.0000000000000903
Rivaroxaban pharmacodynamics in healthy volunteers evaluated with thrombin generation and the active protein C system: Modeling and assessing interindividual variability. Siguret V, Abdoul J, Delavenne X, Curis E, Carlo A, Blanchard A, Salem JE, Gaussem P, Funck-Brentano C, Azizi M,
2018
European Guidelines on perioperative venous thromboembolism prophylaxis: Executive summary. Afshari A, Ageno W, Ahmed A, Duranteau J, Faraoni D, Kozek-Langenecker S, Llau J, Nizard J, Solca M, Stensballe J, Thienpont E, Tsiridis E, Venclauskas L, Samama CM; ESA VTE Guidelines Task Force. Eur J Anaesthesiol. 2018 Feb;35(2):77-83. doi: 10.1097/EJA.0000000000000729.
Management of bleeding and emergency invasive procedures in patients on dabigatran: Updated guidelines from the French Working Group on Perioperative Haemostasis (GIHP) – September 2016. Albaladejo P, Pernod G, Godier A, de Maistre E, Rosencher N, Mas JL, Fontana P, Samama CM, Steib A, Schlumberger S, Marret E, Roullet S, Susen S, Madi-Jebara S, Nguyen P, Schved JF, Bonhomme F, Sié P; members of the French Working Group on Perioperative Haemostasis. Anaesth Crit Care Pain Med. 2018 Aug;37(4):391-399. doi: 10.1016/j.accpm.2018.04.009.
Treprostinil treatment decreases circulating platelet microvesicles and their procoagulant activity in pediatric pulmonary hypertension. Bacha NC, Levy M, Guerin CL, Le Bonniec B, Harroche A, Szezepanski I, Renard JM, Gaussem P, Israel-Biet D, Boulanger CM, Smadja DM. Pediatr Pulmonol. 2019 Jan;54(1):66-72. doi: 10.1002/ppul.24190
Evaluation of recombinant factor VIIa, tranexamic acid and desmopressin to reduce prasugrel-related bleeding: A randomised, placebo-controlled study in a rabbit model. Bonhomme F, Lecompte T, Samama CM, Godier A, Fontana P. Eur J Anaesthesiol. 2018 Mar;35(3):208-214. doi: 10.1097/EJA.0000000000000775.
Effect of CYP4F2, VKORC1, and CYP2C9 in Influencing Coumarin Dose: A Single-Patient Data Meta-Analysis in More Than 15,000 Individuals. Danese E, Raimondi S, Montagnana M, Tagetti A, Langaee T, Borgiani P, Ciccacci C, Carcas AJ, Borobia AM, Tong HY, Dávila-Fajardo C, Rodrigues Botton M, Bourgeois S, Deloukas P, Caldwell MD, Burmester JK, Berg RL, Cavallari LH, Drozda K, Huang M, Zhao LZ, Cen HJ, Gonzalez-Conejero R, Roldan V, Nakamura Y, Mushiroda T, Gong IY, Kim RB, Hirai K, Itoh K, Isaza C, Beltrán L, Jiménez-Varo E, Cañadas-Garre M, Giontella A, Kringen MK, Haug KBF, Gwak HS, Lee KE, Minuz P, Lee MTM, Lubitz SA, Scott S, Mazzaccara C, Sacchetti L, Genç E, Özer M, Pathare A, Krishnamoorthy R, Paldi A, Siguret V, Loriot MA, Kutala VK, Suarez-Kurtz G, Perini J, Denny JC, Ramirez AH, Mittal B, Rathore SS, Sagreiya H, Altman R, Shahin MHA, Khalifa SI, Limdi NA, Rivers C, Shendre A, Dillon C, Suriapranata IM, Zhou HH, Tan SL, Tatarunas V, Lesauskaite V, Zhang Y, Maitland-van der Zee AH, Verhoef TI, de Boer A, Taljaard M, Zambon CF, Pengo V, Zhang JE, Pirmohamed M, Johnson JA, Fava C. Clin Pharmacol Ther. 2019 Jun;105(6):1477-1491. doi: 10.1002/cpt.1323.
Postoperative outcomes of frequent exacerbator patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease after resection of Non-Small Cells Lung Cancer. Demiri S, Lorut C, Rabbat A, Luu van Lang D, Lefebvre A, Regnard JF, Samama CM, Dusser D, Roche N, Alifano M. COPD. 2018 Jun-Aug;15(4):361-368. doi: 10.1080/15412555.2018.1519784.
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Are Screening Tests Reliable to Rule Out Direct Oral Anticoagulant Plasma Levels at Various Thresholds (30, 50, or 100 ng/mL) in Emergency Situations? Jabet A, Stepanian A, Golmard JL, Flaujac C, Joly BS, Gouin-Thibault I, Siguret V. Chest. 2018 Jan;153(1):288-290. doi: 10.1016/j.chest.2017.09.047.
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Thrombin generation test: A reliable tool to evaluate the pharmacodynamics of vitamin K antagonist rodenticides in rats. Jourdi G, Lefèbvre S, Le Bonniec B, Curis E, Gaussem P, Lattard V, Siguret V. Pestic Biochem Physiol. 2018 Apr;146:19-24. doi: 10.1016/j.pestbp.2018.02.004.
FXa-α2-Macroglobulin Complex Neutralizes Direct Oral Anticoagulants Targeting FXa In Vitro and In Vivo. Jourdi G, Gouin-Thibault I, Siguret V, Gandrille S, Gaussem P, Le Bonniec B. Thromb Haemost. 2018 Sep;118(9):1535-1544. doi: 10.1055/s-0038-1667014.
Vitamin K antagonists and emergencies. Lapostolle F, Siguret V, Martin AC, Pailleret C, Vigué B, Zerbib Y, Tazarourte K. Eur J Emerg Med. 2018 Dec;25(6):378-386. doi: 10.1097/MEJ.0000000000000541.
Patient blood management in obstetrics: management of anaemia and haematinic deficiencies in pregnancy and in the post-partum period: NATA consensus statement. Muñoz M, Peña-Rosas JP, Robinson S, Milman N, Holzgreve W, Breymann C, Goffinet F, Nizard J, Christory F, Samama CM, Hardy JF. Transfus Med. 2018 Feb;28(1):22-39. doi: 10.1111/tme.12443.
The place of fibrinogen concentrates in the management of perioperative bleeding: A position paper from the Francophone Working Group on Perioperative Haemostasis (GIHP). Samama CM, Ickx B, Ozier Y, Steib A, Susen S, Godier A. Anaesth Crit Care Pain Med. 2018 Aug;37(4):355-365. doi: 10.1016/j.accpm.2018.04.002
European guidelines on perioperative venous thromboembolism prophylaxis. Samama CM, Afshari A; ESA VTE Guidelines Task Force. Eur J Anaesthesiol. 2018 Feb;35(2):73-76. doi: 10.1097/EJA.0000000000000702
Thromboprophylaxis for ambulatory surgery: Results from a prospective national cohort. Samama CM, Benhamou D, Aubrun F, Bosson JL, Albaladejo P. Anaesth Crit Care Pain Med. 2018 Aug;37(4):343-347. doi: 10.1016/j.accpm.2018.01.003.
The utility of viscoelastic methods in the prevention and treatment of bleeding and hospital-associated venous thromboembolism in perioperative care: guidance from the SSC of the ISTH. Thomas W, Samama CM, Greinacher A, Hunt BJ; Subcommittee on Perioperative and Critical Care. J Thromb Haemost. 2018 Nov;16(11):2336-2340. doi: 10.1111/jth.14265.
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Moreau C, Pautas E, Duverlie C, Berndt C, Andro M, Mahé I, Emmerich J, Lacut K, Le Gal G, Peyron I, Gouin-Thibault I, Golmard JL, Loriot MA, Siguret V. A model predicting fluindione dose requirement in elderly inpatients including genotypes, body weight, and amiodarone. Thromb Haemost. 2014;111(4):705-712. IF = 5,3
2015
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Martin AC, Berndt C, Calmette L, Phipil I, Decouture B, Gouin-Thibault I, Samama CM, Gaussem P, Bachelot-Loza C, Godier A. The effectiveness of platelet supplementation for the reversal of ticagrelor-induced inhibition of platelet aggregation. Eur J Anaesthesiol. 2015; in press
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Moreau C, Pautas E, Duverlie C, Berndt C, Andro M, Mahé I, Emmerich J, Lacut K, Le Gal G, Peyron I, Gouin-Thibault I, Golmard JL, Loriot MA, Siguret V. A model predicting fluindione dose requirement in elderly inpatients including genotypes, body weight, and amiodarone. Thromb Haemost. 2014 Apr 1;111(4):705-12.
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Troussard X, Vol S, Cornet E, Bardet V, Couaillac JP, Fossat C, Luce JC, Maldonado E, Siguret V, Tichet J, Lantieri O, Corberand J; French-Speaking Cellular Hematology Group (Groupe Francophone d’Hématologie Cellulaire, GFHC). Full blood count normal reference values for adults in France. J Clin Pathol. 2014 Apr;67(4):341-4.
Articles de synthèse ouvrage
Levy JH, Spyropoulos AC, Samama CM, Douketis J. Direct oral anticoagulants: New drugs and new concepts. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7:1333-1351. IF = 7,4